◆研究助成金による研究成果報告 1◆ 平成 7年 度 関節液 マーカー による変形性股関節症 における 軟骨破壊 の診 断 防衛 医科大学校整形外科 山 [伊 丹 ]で は研 究報告 をこれか ら行 っていた 田 治 基 近年 関節 液や血液、尿 な どの体液 中に存在 だ きます。これは一 昨年 の研 究 ですが 、最初 し、関節 の諸病態 を反映す る分 子 の測定 が行 に防衛医科大学校 の整形外科 の 山田治基先 生 われてお り、これ らは関節 マ ー カー と総称 さ れてお ります。代 表的 な関節 マー カー には軟 にお願 いいた します。 [山 田」報告 を始 め るにあた りま して、本研究 に助成 をい ただ きま した財 団法 人 日本股 関節 骨 の病態 を反映す る軟骨 マー カー と関節炎症 を反映す る関節 炎 マー カー に大別 され ます。 さらに軟骨 マ ー カーは コン ドロ イチ ン 6- 研究振興財 団理事長伊丹康 人先生 に心 よ り感 硫酸 、4-硫 酸 の よ うな軟骨 マ トリックスが 謝 申 し上 げ ます。 分解 され た 断片 な ど、 そ の 分 解 を反 映 す る マ ー カー と、Ⅱ型 プ ロコ ラー ゲ ン Cペ プチ ド は じめ に の よ うに マ トリ ックス 合 成 を反 映 す る マ ー 変形性股 関節症 (以 下 、変股症 )の 診 断 に は単純 X線 、関節造影 をは じめ とす る画像診 カー に分 かれ ます。 断が多用 されて きま した。変股症 は軟骨 の破 壊 を初発病変 とす る疾患 ですが 、この軟骨病 壊 に関与す るイ ンターロイキ ン 1な どの炎症 性 サ イ トカイ ン、マ トリックス分解 を直接行 変 を詳細 に知 る手法 として最近 で は関節鏡 や MRIも 行 われて い ますが、いず れ も侵襲性 う各種 の 蛋 自分 解 酵 素 、 及 びそ の イ ン ヒビ ター な どが 考 え られてお ります (図 1)。 一 方、関節 炎 マ ー カー は軟骨 な どの組織破 や解像度 の点 で 問題 が あ る とい え ます。 軟骨 マ トリックスの分解 マーカー われわれは まず軟骨の分解 を反映す るマー カー として 関節液 中の コ ン ドロ イチ ン 4,6 代表的関節マー カー 解 成 分 合 -硫 酸濃度 を測 定 しま した。コ ン ドロ イチ ン コンドロイチン6磯織 C6S).タ ラタン磯餞 pCOL 露型プロコラーゲンCベ プチド〈 m‐ C) サイ トカイン 1、 ‐ 6、 ‐ 8 インターロイキン‐ 蛋自分解酵緊 マ トリックスメタロプロテアーゼ 2、 -3 (MMP)‐ 1、 ‐ インヒビター TIMP‐ 1.-2 図 1 硫酸 はプ ロテオグ リカ ンの コア蛋 白 に結合 し て い るグ リコサ ミノグ リカ ンで あ り、正常軟 骨 で は 6-硫 酸 が主体 ですが、変性軟骨 で は 4-硫 酸 の割合が増加 す る とされ て い ます。 この コン ドロ イチ ン硫酸 はその陰性荷電 によ り大 きな保水性 を有 し、軟骨 の粘弾性 に大 き く貢献 して い る物 質 であ ります。 今 回手術 、また は造影時 に関節 液 の採取 が 23 れ らを 日整会 X線 判定基準 に よ り初期 、進行 そ こで コン ドロイチ ン 6-硫 酸 と 4-硫 酸 の比率 を とってみ ます と、年齢 との負 の相 関 期 、末期 の 3群 に分 け ま した。当然病期 の進 が一層 強 く認 め られ ま した。や は り加齢 に よ 行 に よ り平均 年令 が上 昇 してお ります。 関節液 は コン ドロ イチナ ーゼABC,ACⅡ る軟骨 中の正常 マ トリックスの割合 の減少 を 可能であ りま した50例 を対 象 と しま した。こ で消化 した後 、高速 液体 クロマ トグラフ イー (HPLC)に よ り不飽和 三糖 を測 定 しま した。 示 して い る と解釈 して い ます。一般 に関節 液 中のマー カー につい ては関節液 に よる希釈や クリアラ ンス に よる影響 を受 けやす い とい う 問題 があ ります。 6-硫 酸 ,4-硫 酸両者 の 比 を とることによって この 問題がある程度解 決 され る と考 えてお ります。 C6S1C4S anrl Diiease Stage Radiologi.nl Disease Stage 図2 B4 図 2は 全症例 の コン ドロイチ ン 6-硫 酸濃 度 と年齢 との相 関 を示 した ものです。年齢が 次 に X線 上 の病期 とマ ー カー との関係 を示 高 くなるにつ れて コン ドロ イチ ン 6-硫 酸濃 しま した。図 4は 各病期 の コ ン ドロ イチ ン 6 度 は有意 に低 下す るこ とが 明 らかです。この -硫 酸 と 4-硫 酸 の比率 を示 します。病期 の 年齢 による 6-硫 酸 の低下 は加齢 による軟骨 進行 に よ り、有意 な比 の低下 が認 め られ ま し 量 の減少 、または変性 の進行 に よる軟骨 マ ト た。 各病 期 の 患 者 年齢 には差 が あ ります の リックスの割合 の減少 を反映 してい る と考 え で 、統計 には年齢 を共役 因子 と した共分 散分 てい ます。 析 を もちい ま したが 、年齢 の 因子 を差 し引 い 一 方 、コン ドロ イチ ン 4-硫 酸 につ い て は 年齢 との 有 意 な相 関 は認 め られ ませ んで し て も病期 との 関係 は有意性 を維 持 してお りま した。なお 、病期 との有意 な相 関 は 6-硫 酸 , 4-硫 酸単独 で は認 め られず 、両者 の比 率 の た。 みが有用 なマー カーであるこ とを示 してお り ます。 ′コ ︶ｏ一´︶ ︶一● ●●●名 軟骨の炎症マーカー 次 に関節 炎 マー カー に移 ります。変股症 に おける軟骨 の破壊 は滑膜 や軟骨細胞 か ら産生 された各種 の蛋 自分解酵素 に よつて起 こる と 考 え られてお ります。蛋 自分解酵素 の 中で も 従来 コラゲナ ーゼ と呼 ばれてい た金属系 の プ ロテ ア ー ゼの役 割 が重 要視 されてお ります。 ″ これ らは現 在 で はMatnx metallopЮ tcinasc、 略 MP-9濃 してMMPと 総称 されてお ります。 したが、や は り末期変股症 で有意 に高 値 を示 表 度 は股関節液 で は全 体的 に低値 で しま した。病期 の 進行 に よ り蛋 自分解酵 素 に よるマ トリックス破壊活性 が上昇 して い る と 1 考 えて い ます。 一 方MMP-3お ン ア グ雅 リリ Hiフ ,り 。 イ ;ノ晃 努リア,ゲ ン よびMMP-8の 股 関節 液 中濃度 を示 します 。 ttO Aの デ ー タ と違 い 、予想 に反 して股 関節 液 を使 用 した実験 で はMMP-3と 病期 の 間 に有意 な相 関 は認 め られ ませ んで した。MMP-8は 好 中球 コ ラ ゲナ ー ゼ とも呼 ばれ るMMPで あ り、軟骨細 胞 での産生 も報告 されて い ますが、病期 との 現在 まで に変形性 関節症 の軟骨破壊 に関与 す る とされて い るMMPは 表 1に 示 す よ うな ものが あ ります。MMP-1お よび13は コ ラ グナ ーゼ であ り、軟骨 マ トリックスの主 要 な 構成 要素 で あ るII型 コ ラー ダ ンを主 とす るマ トリックス を特異 的 に分 解 します。 MMP― 2お よび 9は ゼ ラチナ ーゼ と呼 ばれ 、コ ラー ゲ ンが コラゲナ ーゼ に よ り分解 した後 に熱変 性 して生 じるゼ ラチ ンを分解 します。 MMP -3は ス トロモ ライシ ンと も呼 ばれ 、軟骨粘 弾性 の もとであ るプ ロテオグ リカ ンの分解 に 関与す る と考 え られてお ります。 明 らかな関係 はあ りませ んで した。 これ らのMMPは 単独 で マ トリックス破壊 に働 くので はな くて、複雑 な Enzymc cascade を構成 して い る と考 え られて い ます。今 回の 検討 では病期 との有意 な関係 を示 しませ んで したが、MMP-3は 他 の MMP-1、 9 8、 な どの活性化作用 を有 し、このcascadeの 中心 に存在 す る と考 え られて い ます。またMMP -2の 活性化 には新 しく発見 された膜型 のM MT― MMPが 関与す る とされてい ま MP、 す。 ただ し、実際 の OAに お いて どの よ うな酵 素が作用 してマ トリックス破壊 が起 こってい るのか は まだ議 論 の余地があ ります。た とえ OAの 病期別MMP■21-9濃 度 ば プ ロテ オ グ リカ ンの分解 に際 して は従 来 、 主役 を果 たす と考 え られて きたMMP-3は コ ア蛋 自の うちの ア ミノ酸配列 341番 目 と342 番 目を分解 しますが、OAの 関節 液 中で の実 際 の コア蛋 白断片 を検討 した結果、別 の部位 で切 られて い る こ とが 報告 され てお ります。 麟 織 初露 違行 露 末期 "口 郷建 初鶏 違綺用 "節 図 5 図 5は 股 関節液 中のMMP-2お よびMMP -9の 濃度 をサ ン ドイ ッチ EIAに よ り測定 し この部位 での コア蛋 自の切断 を行 う酵素 はア グ リカナ ーゼ と命名 されて い ますが 、そ の実 態 はい まだ明 らかではあ りませ ん。 おわ りに 以上 、股 関節 液 中の 各種 マ ー カー に よる軟 た結果 です 。病期 の進行 に よ り、MMP-2濃 骨破壊 の診断 につい ての研究結果 をご報告 し 度 が上 昇 して い くこ とが 明 らかです 。またM ま した。 これ らの マー カーは OAの 病期診 25 断 、す なわ ち残 存 軟 骨 の量 を知 る こ とに よ に症例 を重 ねて研究 して い きた い と考 えてい り、どの時点 まで骨切 り術 が可能か な どの 治 療法 の選択 に も有用 と考 えて い ます。またそ ます。 の他 に もOAの 予後 の判定 、それか らこれか [伊 丹]あ ら開発 が本格化す る と思 われ る OAの 治療薬 りが と うご ざい ま した。特 に何 か 質 問 あ りま した ら。では ご ざい ませ ん よ うです の薬効判定 な どに も有用 と考 えてお り、さら か ら、 ど う もあ りが と うご ざい ま した。 26
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